后来汉光武帝刘秀扫平各方势力，马援奉隗嚣之命与刘秀接触。
见刘秀不凡，回去之后劝隗嚣归汉。并往来游说离间隗嚣部属。
隗嚣叛汉后他为光武帝刘秀谋划，聚米成塔，也就是历史上最早的军用沙盘。
马援分析形势指画进军途径，建武八年，光武帝亲征隗嚣，使光武帝得以顺利击溃隗嚣。
建武十一年，任陇西太守率军击破先零羌，讨降参狼羌，使陇右诸羌平定后，入朝任虎贲中郎将。
此后，匈奴，乌桓侵扰三辅，马援又主动请兵出击。以六旬高龄领兵远征武陵，五溪蛮夷。
建武十七年任伏波将军领兵南下，交趾郡也就是现在越南北部红河三角洲地区。两个强悍雄勇的女子征侧，征贰姐妹举兵造反。
占领了交址郡，随后九真郡，日南郡和位于广西的合浦郡等地纷纷响应，征侧趁机自立为王。
侵掠岭外六十余城，公开反叛东汉朝廷。刘秀任命马援为伏波将军，扶乐侯刘隆为副将南征平叛，讨伐攻打交趾。
马援统领大军避开丛林密布的山地，沿海边迂回开进直扑交趾郡。
到达今越南河内市西北的浪泊，大破叛军，斩首数千，降者万余人，在河内一带几次打败征侧。
马援乘胜进击，叛军四散奔逃，建武十九年初，马援大军在战场上斩杀了征侧，征贰二人，接着又剿灭了征侧的余党，岭南地区得以平定。
在平定交趾后马援在新的边界上立起两根铜柱作为标志，柱上镌刻有铭文:
【铜柱折，交趾灭！】
越地土着不敢对其破坏销毁，只敢路过时捡瓦石投掷铜柱，天长日久石块堆成一个小山丘。
得胜班师回朝时他购得一批薏苡，运回作为药用。
有人却诬告他带回的是从合浦搜刮来的珍珠，于是他就当众把薏苡倒入了伏波潭里，以表明自己的心迹，证明自己的清白。
也让这些所谓的珍珠流还到合浦。
建武二十四年，南方武陵郡豪强武装造反，武威将军刘尚前去征剿。
因为轻敌，深陷敌围，在沅水阵亡，全军覆没。
刘秀正苦于没有可用将才前往征讨，马援不顾已是六十多岁高龄主动请缨。
他亲自率领几万大军前往武陵讨伐，取得大胜。
马援不幸染上了鼠疫，一代名将病逝在军中。
正如他生前所说:“男儿当死于边野，以马革裹尸还葬耳。”
马援每到一处都组织人力修治城郭，并开渠引水灌溉田地，造福当地百姓。
马援戎马多年，在东汉建立前后屡立战功，其老当益壮，马革裹尸的气概受到后人的崇敬，着有【铜马相法】。
死后受人构陷，被收回新息侯印绶又因外戚之家不得封侯预政，故未得入云台二十八将之列。
建初三年，汉章帝为马援平反，追赐谥号“忠成”。
唐宋时配享武庙，并被宋徽宗加封为忠显佑顺王，清圣祖时从祀历代帝王庙。
史书评价他:“谋如涌泉，势如转轨，兵动有功，师进辄克。”
他平定西羌，南伐交趾，北击乌桓，征剿武陵。最后为国尽忠，殒命疆场。为东汉政权的巩固和华夏版图的统一立下大功。”
天幕配上影像和历代画作，将马援一生展现出来。
