章和二年（88年），章帝卒，汉和帝即位，年仅十岁，窦太后临朝，起用窦宪为侍中，掌控大权。窦宪专横跋扈，无视朝廷法律。后因刺杀齐殇王的儿子刘畅，事发被捕入狱，窦宪请求率军北征匈奴以赎死罪。当时匈奴分南北两部，南匈奴亲汉，北匈奴反汉。正好南匈奴请求汉朝出兵讨伐北匈奴。朝廷便任命窦宪为车骑将军，以执金吾耿秉为副，发北军五校﹑黎阳﹑雍营﹑缘边十二郡骑士，及羌胡兵出塞。
永元元年（89年），班固年届五十八岁，因遭母丧，辞官守孝在家。班氏家族向来有与边疆事务打交道的经验，于是，班固也想通过边境立功，获取功名，以便施展才能。班固得知窦宪被任命为将军，率大军攻伐匈奴的消息，便决定投附窦宪，随大军北攻匈奴，被窦宪任为中护军，参与军中谋议。
窦宪与耿秉各率四千骑、南匈奴左谷蠡王师子率万骑从朔方鸡鹿塞（今内蒙古磴口县西北哈萨格峡谷口）出兵；南单于屯屠河率领万余骑从满夷谷（今内蒙古自治区固阳县）出兵；度辽将军邓鸿和边境地区归附朝廷的羌胡八千骑、左贤王安国万骑从稒阳塞（固阳县境）出兵。三路大军在涿邪山（阿尔泰山东脉）会师。
窦宪命副校尉阎盘、司马耿夔等率精兵一万多，与北单于在稽落山作战，大破敌军。敌众溃散，单于逃走。窦宪整军追击，直到私渠比鞮海（乌布苏诺尔湖）。此役，共斩杀名王以下将士一万三千多人，俘获马、牛、羊、驼百余万头，来降者八十一部，前后二十多万人。窦宪、耿秉遂登燕然山（今蒙古境内杭爱山），去塞三千余里，刻石勒功，纪汉威德，令中护军班固作铭。班固作《封燕然山铭》，其辞曰：“铄王师兮征荒裔，剿凶虐兮截海外，夐其邈兮亘地界，封神丘兮建隆嵑，熙帝载兮振万世”，然后班师。班窦两家本有世交之谊，班固入窦宪幕府后，主持笔墨之事，与窦宪关系更为亲密，便撰写《窦将军北征颂》，对窦宪北征匈奴大加歌颂。
永元二年（公元90年），北匈奴单于派亲王向窦宪通报，请求向汉称臣，并想入京朝见。窦宪上表请示后，派班固、梁讽带领数百人出居延塞（今内蒙古额济纳旗）迎接。这时，南单于上书汉廷，建议乘机消灭北单于，然后南北匈奴合并归汉。汉廷同意，于是，南单于大败北单于，北单于受重伤逃走。班固等人走到私渠海，转头返回。窦宪认为北单于势力微弱，想乘机将其彻底消灭，次年，窦宪率军精兵出击，出塞五千里，进攻金微山，大破北匈奴主力，斩首五千余级，俘虏北单于太后，北单于遁逃，不知去向。
班固从窦宪北征匈奴以后，进入窦宪幕府。此时的窦宪，因为平定匈奴有功，威名大盛，心腹众多，官员进退都由他一人决定，朝臣震慑，望风希旨。尚书仆射郑寿、乐恢由于招致他的不满，被迫相继自杀。
永元四年（公元92年），窦宪密谋叛乱，事发被革职，回到封地后被迫自杀。班固与窦宪关系密切，因而受到株连，也被免职。洛阳令种兢对班固积有宿怨，窦宪案发后，种兢借机罗织罪名，大加陷害。班固被捕入狱，同年死于狱中，年六十一岁。
和帝得知班固已死，下诏谴责种兢公报私仇的恶劣做法，并将害死班固的狱吏处死抵罪。
《汉书》是继《史记》之后中国古代又一部重要的史书，开创了纪传体断代史的新体例，与《史记》、《后汉书》、《三国志》并称为“前四史”。全书记述了上起汉高祖元年（公元前206年），下至新朝王莽地皇四年（公元23年），共230年的史事。《汉书》在构书体系上取得了重大突破，规矩法度清晰、体例整齐合理，更易使人效法，开启了官方修史的端绪。
《汉书》也是一部重要的文学作品，它是继《史记》以后出现的又一部史传文学典范之作，通过叙述西汉盛世各类人物的事迹，全面地展现了西汉盛世的繁荣景象和时代精神风貌，在叙事写人方面取得了重大成就。艺术特色上，《汉书》重视规矩绳墨，行文谨严有法，在平铺直叙过程中寓含褒贬、预示吉凶，分寸掌握得非常准确，形成了和《史记》迥然有别的风格。
在正史中专列《地理志》是从班固的《汉书·地理志》开始的，班固的地理观及其《汉书·地理志》模式被后世的正史地理志、全国总志、地方志仿效，对中国古代地理学的发展产生了深远影响。同时班固也完成了首例沿革地理着作，对后世沿革地理学的蓬勃发展起了促进作用。此外，《汉书》还记载了当时大量的自然和人文地理资料，尤其集中在其中的《地理志》以及《沟洫志》和《西域列传》等篇目中，是研究汉代地理的珍贵材料。
《汉书·艺文志》考证了各学术别派的源流，着录了西汉时国家所收藏的各类书籍，是我国现存最早的一部图书目录，在中国学术史上有极高的价值。它继承了《七略》六分法的分类体系，开创了史志目录这一体列，后世修史，必设“艺文”、“经籍”类，对我国古典目录学的发展有重要贡献。
除《汉书》外，班固还是一个出色的赋作家，他的创作活动主要表现在身体力行地提倡散体大赋上，其代表作《两都赋》，是以都洛、都雍（即长安）为题材的作品中规模宏大、别具特色、成就突出、影响最大的一篇，大大发展了京都赋，直接影响了张衡《二京赋》以及左思《三都赋》的创作，被萧统《文选》列为第一篇。
在表现手法上，以往的散体大赋，都遵从“劝百讽一”的表现原则，《两都赋》一改传统表现方法中劝与讽篇幅相差悬殊的结构模式，其下篇《东都赋》通篇是讽喻、诱导，表现出较为进步的京都观。这是对赋的艺术表现和篇章结构关系的重大突破，也推动了汉代文学思想的发展。此外，班固为窦宪出征匈奴纪功而作的《封燕然山铭》，典重华美，历来传诵，并成为常用的典故。
班固是东汉较早创作五、七言诗的文人，他对这两种新兴诗体持认同态度，并进行了有益的尝试。班固很大程度上是以史学家的笔法写五、七言诗，都以叙事为主，写得质实朴素。其五言诗《咏史》，虽“质木无文”，却是现存最早完整的文人五言诗，也是诗歌史上第一首真正意义上的咏史诗，开启“咏史”这一诗题。
班固在《汉书·艺文志》，把小说家列于诸子略十家的最后，诸子略共4324篇，小说就占了1380篇，是篇数最多的一家，这是小说见于史家着录的开始。班固认为“小说本是街谈巷语，由小说家采集记录，成为一家之言”，明确地指出小说起自民间传说，这是史家和目录学家对小说所作的具有权威性的解释和评价，规范和影响着后世对小说的认知和写作，两千年来发挥着难以估量的功能价值。
班固着作颇丰，除《汉书》和《白虎通义》外，还有《典引》、《应讥》及诗、赋、铭、诔、颂、书、文、记、论、议、六言等四十多篇，《隋书·经籍志》有《班固集》17卷，已散佚。明·张溥辑有《班兰台集》，今人丁福保辑有《班孟坚集》。
人物评价
张辅：“世人论司马迁班固才之优劣，多以固为胜，余以为失，迁之着述，辞约而事举，叙三千年事唯五十万言；班固叙二百年事乃八十万言，烦省不同，不如迁一也。良史述事，善足以奖劝，恶足以监戒，人道之常。中流小事，亦无取焉，而班皆书之，不如二也。毁贬晁错，伤忠臣之道，不如三也。迁既造创，固又因循，难易益不同矣。又迁为苏秦、张仪、范雎、蔡泽作传，逞辞流离，亦足以明其大才。故述辩士则辞藻华靡，叙实录则隐核名检，此所以迁称良史也。”
范晔：①“司马迁、班固父子，其言史官载籍之作，大义粲然着矣。议者咸称二子有良史之才。迁文直而事核，固文赡而事详。”
②“固伤迁博物洽闻，不能以智免极刑；然亦身陷大戮，智及之而不能守之。”
③“二班怀文，裁成帝坟。比良迁、董，兼丽卿、云。彪识皇命，固迷世纷。
