不久，汉景帝降诏削夺吴王刘濞的鄣郡、会稽郡。诏令传到吴国，吴王刘濞立即谋杀了吴国境内汉所置二千石以下官吏，联合串通好的楚王刘戊、赵王刘遂、济南王刘辟光、淄川王刘贤、胶西王刘昂、胶东王刘雄渠等六王公开反叛。刘濞征募了封国内14岁以上，60岁以下的全部男子入伍，聚众30余万人，又派人与匈奴、东越、闽越贵族勾结，以 “请诛晁错，以清君侧” 的名义，举兵西向，从而开始了西汉历史上的吴楚七国之乱。
汉景帝三年（前154年）正月，吴王刘濞起兵广陵（今江苏扬州），置粮仓于淮南的东阳，向西渡过淮河，与楚兵会合，并派遣间谍和游军深入肴渑地区活动。吴楚联军渡过淮水，向西进攻，是叛乱的主力。胶西等国叛军共攻齐王刘将闾据守的临淄，赵国则约匈奴联兵犯汉。由于刘濞早有预谋，所以七国军队在叛乱之初进展顺利。
汉景帝闻知消息，和晁错商量出兵事宜。晁错建议汉景帝御驾亲征，自己留守京城。曾当过吴国丞相的袁盎向景帝献策诛杀晁错，满足叛军“清君侧”的要求以换取他们退兵，景帝采纳了袁盎之计，封袁盎为太常，要他秘密整治行装，出使吴国。袁盎献策十多天后，丞相陶青、中尉陈嘉、廷尉张欧联名上书，弹劾晁错，提议将晁错满门抄斩。景帝批准了这道奏章，腰斩晁错于东市。
但杀死晁错并没有让七国军队停下进攻的步伐，七国联军反而认为景帝软弱无能，于是刘濞自称东帝，与西汉政权分庭抗礼，拒见袁盎。汉景帝这才下决心武力镇压叛乱，派太尉周亚夫率三十六位将军领兵抵御吴楚联军，派曲周侯郦寄领兵攻打赵国、栾布攻击齐地诸叛国，并以大将军窦婴驻屯荥阳，监视齐、赵的动向。
吴楚联军东进，行至梁国（治今河南商丘），遭到景帝之弟梁王刘武的顽强抵抗，吴楚联军并力攻城，攻下梁国南面的棘壁（今河南永城西北）。梁王刘武向朝廷告急，周亚夫认为吴楚联军势大，正面决战难以取胜，献策用梁王军队拖住吴、楚主力，寻找时机切断对方补给，然后伺机击溃叛军，景帝同意了周亚夫的计划。于是周亚夫绕道进军，走蓝田、出武关，迅速到达了雒阳。
梁国被叛军轮番急攻，梁王向周亚夫求援。周亚夫却派军队向东，屯兵于梁国以北的昌邑（在今山东巨野西南），坚守不出。梁王再次派人求援，周亚夫还是不发救兵。最后梁王写信给汉景帝，景帝又下诏要周亚夫进兵增援，周亚夫还是不为所动，梁王于是任命韩安国与张羽为将军，拼死抵御，与吴楚联军僵持。
梁国城池防守严密，吴兵无法西进，转而奔向周亚夫的军队。周亚夫坚守壁垒，不肯与战，私下却趁机轻兵南下，夺取泗水入淮之口（在今江苏洪泽境），断绝了叛军的粮道。吴军断粮，士兵饥饿，几次挑战未果，于是夜里袭击周亚夫军营，佯攻东南面，周亚夫命令于西北面守备。吴兵果然从西北强攻，未能攻破，吴兵大败，士兵多半饿死或投降走散，周亚夫率军追击，大破吴、楚联军。
吴王与其麾下壮士数千人乘夜逃走，渡过淮河逃至丹徒（今江苏镇江），退守东越，并派人招集残兵。汉廷派人以利引诱东越，东越王骗吴王出去慰劳军队，用矛戟刺死吴王，献其头于汉朝。吴军溃散后，楚王刘戊自杀而死。
在齐地，胶西王、胶东王、淄川王围攻齐都临淄，三月不下。汉将栾布率军进逼，三王便退兵回到封国。胶西王回国后，其子刘德建议袭击汉军，不成则逃到海上，胶西王不听。到汉营请罪，韩颓当斥责他阴谋叛乱，宣读诏书，胶西王自杀而死。胶东王、菑川王、济南王也都伏法被诛。
在赵地，郦寄领兵进攻赵国，赵王刘遂坚守邯郸，郦寄久攻不下。匈奴得知吴楚兵败，也不肯出兵相助。栾布平定齐地诸国后，还军与郦寄会师，水淹邯郸城，邯郸城破，赵王刘遂自杀。
济北王刘志被国中郎中令劫持，未能发兵参与叛乱，所以赦而未杀，而是被徙居菑川。
齐王刘将闾为朝廷守城有功，但是他曾拟夺取帝位，后来还参预过七国之乱的策划，特别是在被围困时又与胶西王等通谋，因此不能见容于汉，被迫自杀。
七国之乱，西汉中央政权获得了绝对胜利。这次叛乱，从汉景帝三年（前154年）正月开始，到三月即被平息，七王皆死。参加叛乱的七国，除保存楚国另立新王外，其余六国皆被废除。
七国之乱平息后，同姓诸侯王的势力受到致命打击。汉景帝趁势收夺各诸侯国的支郡、边郡归朝廷所有，并进一步采取措施，削弱诸侯王的权力以加强中央集权：继续推行贾谊“众建诸侯而少其力”的计划，先后分封了诸皇子为诸侯王；取消诸侯王任免封国官吏和征收赋税的权力，诸侯王不得继续治理封国，由皇帝派去官吏；改革诸侯国的官制，改丞相为相，裁去御史大夫等大部官吏，使诸侯王失去了政治权力；规定诸侯王不能自治其国，无权过问封国的政事，只能按朝廷规定的数额收取该国的租税作为俸禄。
至此，中央政权的权力大大加强，诸侯王的力量大大削弱。诸侯国虽仍然存在，但由于诸侯王失去了政治权力，其实际地位已与汉郡无异，已经不再具有同中央对抗的物质条件。
平叛战争的胜利，中央集权的巩固，使得西汉王朝的实力愈发强大，汉族人对匈奴的反攻，也逐渐拉开序幕，对社会经济发展和政治稳固，起到了卓越的成效。另一方面也缓解了原诸侯王势力下百姓艰苦的生活，让文景之治的利端真正的覆盖向全国，可以说为后来汉武帝时代的雄风和多年战争打下了坚固的基础。
评价
现代历史学家翦伯赞：七国之乱，是地方割据与中央集权之间矛盾的爆发。七国之乱平定以后，诸侯王强大难制的局面大为缓和，中央集权走向巩固，国家统一显着加强了。（《中国史纲要》）
北华大学东亚文献研究中心教授刘国石：七国之乱反映了中国古代封建社会中央与地方的矛盾，七国之乱的平定和诸侯王权力的削弱，沉重地打击了分裂割据势力，标志着诸侯王势力威胁基本被清除，大大加强了汉朝中央集权，为汉武帝以“推恩令”进一步解决诸侯王问题，创造了必要的条件，也在一定程度上推进了社会经济的复苏和发展。（《七国之乱、八王之乱、安史之乱之比较》）
