永禄十二年（1569年）骏府城失守后，今川氏的新居城挂川城又遭到包围。今川氏真本固守城池，在笼城战的最后，德川家康进行开城劝告的呼吁，氏真终于投降。自此德川家康开始支配远江国（远江侵攻）。今川氏遭到覆灭的命运，今川氏真也被放逐。从此德川家康又多获得了二十多万石的领地，同时提高三河在诸大名眼中的地位。
元龟元年（1570年），德川家康将治所迁往曳马城。但这时武田信玄也想夺取全国政权，为扫清进军道路上的障碍，屡次出兵远江和三河。德川家康东进的同时，织田信长也迈出了统一全国的第一步。永禄十一年（1568年），织田信长奉室町幕府第十三代代将军足利义辉的弟弟足利义昭行上京之途，德川家康也向织田信长派遣了援军。另外，永禄十一年（1568年）德川家康已被任命为左京大夫。左京大夫是授予历代管领的有力守护大名盟友的官职，但是，织田信长辞退了管领之职，德川家康就依然用着以往的“三河守”。当时足利义昭与织田信张关系已经破裂，足利义昭曾经引诱德川家康参与信长包围网，并赐予副将军一职，不过德川家康拒绝了，继续协助织田信长于元龟元年（1570年）在姊川打败浅井氏、朝仓氏，史称“姊川之战”。
元龟三年（1572年）十月，织田信长包围网的参与者之一武田信玄动员两万五千人意图进军京都，途经德川家康的远江国。当时的德川家康无论是兵力、战略以及实力也比不上武田信玄。起初武田信玄刚刚入侵远江国时德川家康向织田信长求救，但由于忙于对付近畿一带的反织田信长势力，织田信长没有派遣援兵并写信建议德川家康放弃远江退回三河。但是德川家康并没有采纳织田信长的建议，也没有立刻出兵与武田信玄对决。随着远江北部的城池一座座被武田信玄占领（一部分被攻破，另一部分投降），二俣城成为武田信玄的下一个目标。德川家康由于等待织田信长的援军而没有救援二俣城，但是当佐久间信盛率领的织田信长家援军到达时二俣城已经陷落，德川家康的居城浜松城暴露在武田家的面前。
当武田军行军至浜松城北面时突然掉转方向北上三方原，德川军亦尾随至三方原，于同年十二月二十二日下午，两军已经在三方原完成布阵。由于双方兵力悬殊，且用兵之妙武田信玄又略高一筹，两军交战至下午六时时德川、织田联军大败，织田信长援将平手泛秀战死。此战德川家死伤一千六百余人，众多家臣战死，德川家康曾一度想要切腹。其部下分四批陆续扮成德川家康吸引了武田信玄军兵力，德川家康本人最终在家臣的拼命保护下突围逃回浜松城。史称三方原合战（みかたがはらのたたかい）。至于武田信玄则继续西征，但攻下野田城后突然折返，原因是武田信玄病重不久病逝。武田信玄死后，织田信长同年先后消灭了室町幕府以及朝仓义景和浅井久政、浅井长政父子。整体上威胁织田和德川的势力暂时结束。战国大势趋于统一，而德川家康一面与武田氏对抗，一面加强领内建设。
天正二年（1574年），武田信玄死后继承了武田家的武田胜赖率两万五千大军攻打高天神城，德川家康等待织田军的增援，不过在增援到达前，高天神城已经被攻下。天正三年（1575年），武田胜赖率一万五千人再次攻击德川的领地长筱城，守方奥平信昌仅用500兵死守一段时间。同年五月，德川氏联合意欲一口气扫平武田氏的织田氏于长筱设乐原大破武田胜赖。织田信长命令士兵一人带一把木柴，扎成一道栅栏，用3000火枪兵轮番出击，射死上千武田氏骑兵。虽然两军死伤甚多，不过武田军损失了多名大将，间接使武田家衰退，是为长筱之战（ながしののたたかい）。
天正七年（1579年），有谣言说德川家康正妻筑山殿联合儿子德川信康欲倒向武田家，以及筑山殿和德川信康对待其妻德姬（织田信长次女）态度恶劣。因此织田信长下令德川家康立刻处决筑山殿以及德川信康，最后筑山在流放途中被家臣刺杀，德川信康则是切腹谢罪。天正九年（1581年），德川家康攻陷远江的高天神城，城内守将和士兵大多战死，并斩获首级七百四十余颗，把武田氏驱逐出远江。武田胜赖逐渐丧失人心。
天正十年（1582年），织田信长和德川家康攻打武田领地，首先是木曾义昌背叛武田家，接着织田信长和德川家康和后北条氏政分三路攻击武田的根据地，武田家臣则开始大量倒戈，导致织德北三方联军只花了一个月就歼灭了武田家。胜赖在天目山将武田家第二十代家督的身分传给嫡子武田信胜，完成武田信玄的遗愿后，与妻子切腹自尽（甲州征伐）。
德川家康因其战功，被织田信长增封骏河一国。织田信长颁布武田狩猎令，即任何与武田有关的人都要扑杀（武田氏家臣穴山梅雪因投降信长免遭处罚），德川家康则暗中命令井伊直政招降并藏匿武田家的遗臣（此即后来在小牧·长久手之战大放异彩的井伊赤备队），与织田信长杀害遗臣有所分别，而江户时代的武田氏族几乎是德川家康在此时所藏匿的。
织田信长以“天下人”自居，在上洛受封为右大臣后，天正四年（1576年）委任家臣明智十兵卫光秀、丹羽惟住长秀在近江国建造一座代表信长伟业的巨城，三年后竣工，取名安土城，即意味着信长将创造“平安乐土”，并且开始进攻中国地方（指日本本州以西的山阴山阳两道十六国地区），意图一统天下。
