虽然，哈布斯堡皇朝的领地面积已冠全欧，但皇朝为扩张而进行的征战并未止歇。
1526年8月29日，匈牙利兼波西米亚国王拉约什二世与奥斯曼帝国苏丹奇迹王苏莱曼一世，在匈牙利首都布达佩斯附近的摩哈赤激战，史称第一次摩哈赤战役。土耳其军队战胜匈牙利军队，路易不幸战死沙场。但奥斯曼帝国并无长期占领匈牙利，反而在9月时撤军。此时，神圣罗马皇帝查理五世的弟弟，奥地利大公斐迪南以拉约什的姐夫身分继承匈牙利王国和波希米亚王国国王。虽然在匈牙利出现了争位者，但很快便被平定。自此，匈牙利、波西米亚和摩拉维亚一直在哈布斯堡皇朝的管治之下，直至1918年。而西里西亚(波兰南部)也暂时成为哈布斯堡皇朝的领地。
哈布斯堡王朝是欧洲历史上最为重要、影响力最大、统治地域最广的王室家族，该家族成员曾出任过奥地利、匈牙利、比利时、荷兰以及德国等国君主。 可是到18世纪，这个家族却突然衰落，其原因令人困惑。然而科学家们最新研究发现，近亲结婚可能是导致这个欧洲皇室家族衰落的主要原因。
哈布斯堡王室家族成员流行与他们亲属结婚的传统，以此保持家族血统纯正。但此举却对他们的后代产生可怕的结果，这些遗传疾病在最后一位直系继承人卡洛斯二世身上的表现最明显。
卡洛斯二世绰号中魔者(西班牙语:El Hechizado)，因为当时的人们认为，卡洛斯二世的身体和心理疾病是巫术诅咒造成的结果。直到四岁后，卡洛斯二世才会讲话;直到8岁后，他才会走路;他的个子很矮，身体也相当纤瘦而且孱弱;他对周围的一切事物几乎都不感兴趣;他30岁的时候，看起来却老态龙钟，腿、脚、腹部以及脸上都浮肿;在他去世前的几年，他几乎不能自己站立，还遭受着幻觉和痉挛的折磨。
科学家们的研究显示，由于遗传祖先紊乱基因，卡洛斯二世至少遭受两种遗传疾病的困扰。一种是造成荷尔蒙失衡的垂体激素不足，影响了他的生长发育;第二种是肾疾。 此外，卡洛斯二世还患有家族成员特有的哈布斯堡唇(下颌前突畸形)畸形，他的舌头很大，以至于他说话困难，经常流口水。他的头也太大，肠道位置颠倒，身体经常抽搐等。
尽管卡洛斯二世身体畸形，并有严重的健康问题，但他依然结过两次婚，希望继续维持哈布斯堡王朝的统治。但是直到他39岁去世，也没有留下任何继承人，哈布斯堡王朝在西班牙的直系从此灭亡。
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